Degradación de KRAS reduce tumores pulmonares en modelos preclínicos, aunque la resistencia persiste

Científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, trabajando en conjunto con el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, han publicado hallazgos relevantes en la revista Cancer Research sobre una estrategia terapéutica contra el cáncer de pulmón. Su investigación demuestra que la eliminación selectiva de la proteína KRAS en su forma mutada consigue revertir tumores de adenocarcinoma pulmonar en modelos experimentales, aunque esta mejora inicial enfrenta limitaciones críticas.

KRAS representa uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en la oncología, afectando aproximadamente a un tercio de los adenocarcinomas pulmonares. Cuando esta proteína muta, permanece en estado de activación constante, generando señales que promueven la proliferación celular descontrolada.

La industria farmacéutica ha logrado desarrollar medicamentos contra variantes específicas como KRAS G12C, aunque su efectividad se ve comprometida por la emergencia de resistencias. Para otras mutaciones significativas, como KRAS G12V, aún no existen fármacos específicos aprobados, lo que justifica la búsqueda de alternativas innovadoras.

La degradación dirigida de proteínas constituye una metodología que utiliza moléculas capaces de unirse a la proteína objetivo, facilitando su marcaje y posterior eliminación por los mecanismos celulares naturales. Este enfoque permite evaluar con precisión las consecuencias de suprimir KRAS G12V en tumores pulmonares avanzados dentro de organismos vivos.

En los experimentos realizados con ratones portadores de una versión etiquetada de KRAS G12V, los investigadores observaron una regresión tumoral notable en los animales tratados. Sin embargo, sus conclusiones señalan que la resistencia continúa representando un obstáculo significativo en el tratamiento a largo plazo.

Los científicos determinaron que la eliminación de esta proteína genera cambios en el microambiente inmunológico del tumor. No obstante, cuando repitieron los estudios en ratones carentes de sistema inmunológico, la regresión inicial fue comparable, indicando que las transformaciones ocurren fundamentalmente a nivel de las células tumorales.

A pesar de la mejoría inicial, muchos tumores reaparecieron tras períodos prolongados de observación. Este fenómeno sugiere que aunque la proteína KRAS G12V continúa presente, las células cancerosas no han cesado su dependencia de ella, sino que han desarrollado mecanismos para evadir su degradación.

Los autores del estudio, David Santamaría, Alberto Martín y Cristina Mayor-Ruiz, proponen que la combinación de múltiples fármacos dirigidos contra la misma proteína podría constituir una estrategia viable para contrarrestar la resistencia emergente.

El Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, institución donde se llevó a cabo parte de esta investigación, integra la participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer.